AOD 9604 poudse yon dwòg peptide sentetik devlope ki baze sou C-fragman tèminal (176-191 asid amine) nan òmòn kwasans imen (hGH), sitou itilize pou reglemante metabolis grès ak jesyon pwa. Fòmil molekilè nwayo li se C78H123N23O23S2, ak yon pwa molekilè 1815.1 Da ak CAS 221231-10-3. Li te prepare pa sentèz chimik e li gen yon pite plis pase 98%. Akòz lefèt ke medikaman sa a ka ankouraje dekonpozisyon grès, kontwole metabolis grès, ak anpeche pwodiksyon grès, moun ka boule plis grès ak kalori pase tèt yo. Konpare ak rejim regilye ak fè egzèsis, moun yo gen tandans remake plis pèdi pwa nan yon kantite tan ki pi kout. Lè yo itilize sipleman HGH pou pèdi pwa, yo ka remake tou mwens efè segondè pase kèk moun ki tipikman fè eksperyans.
Fòm pwodwi nou an
AOD 9604 COA
AOD 9604 se yon konpoze peptide atifisyèlman sentèz, ki se esansyèlman yon fragman peptide 15 résidus asid amine ki sòti nan rejyon tèminal C-(asid amine 176-191) òmòn kwasans imen (hGH). Molekil sa a te demontre valè inik nan domèn tretman obezite, nitrisyon fè egzèsis, ak anti-aje lè li te kaptire avèk presizyon domèn fonksyonèl lipolitik nan hGH, fòme faktè endepandan metabolik regilasyon.
Fòmil molekilè ak pwa molekilè
Fòmil molekilè a se C78H123N23O23S2, ak yon pwa molekilè egzak 1815.1 Da. Estrikti li a konsiste de de rezidi sistein (Cys182 ak Cys189), ki fòme yon estrikti siklik atravè lyezon disulfid (- S-S -). Estabilite konformasyon sa a siyifikativman amelyore rezistans molekil la nan idroliz anzimatik ak pwolonje mwatye lavi li nan vivo.
Sekans asid amine ak domèn fonksyonèl
Sekans konplè a se SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP. pami ki
Pozisyon 176-185 (SALLRSIPAP):
Konstitye domèn obligatwa reseptè 3-adrenèjik (3-AR), ki aktive chemen siyal lipoliz la pa imite konfòmasyon òmòn katekolamin yo;
Pozisyon 186-191 (AGASRL):
Gen sekans inhibitor gamma reseptè aktive peroxisome proliferator (PPAR gamma), ki bloke diferansyasyon preadiposit;
Rejyon bag disulfid (Cys182-Cys189):
Kenbe estrikti twa--dimansyon molekil la, pou asire gwo lyezon afinite ak pwoteyin sib la.
Pwopriyete fizik ak chimik
Solibilite:
Yon ti kras idrosolubl nan dimethyl sulfoxide (DMSO) epi li bezwen prepare nan yon solisyon konsantrasyon espesifik pou itilize;
Estabilite:
Poud lan ta dwe estoke nan yon eta ki pwoteje limyè, ak kondisyon an pi bon depo se -20 degre konjelasyon pou evite sik repete friz-dekonjle ki mennen nan rupture chèn peptide;
PH:
Valè pKa prevwa a se 3.49 ± 0.10, sa ki endike ke li pote yon chaj negatif nan yon anviwònman pH fizyolojik (7.4), ki se fezab transpò nan manbràn selilè a.
AOD 9604 poudak AOD9401, kòm analogue domèn lipolitik nan òmòn kwasans imen (hGH), tou de kontwole metabolis grès pa imite fragman tèminal C-hGH. Sepandan, gen diferans enpòtan ant de la an tèm de estrikti molekilè, fòs nan aksyon, mekanis nan aksyon, ak potansyèl aplikasyon klinik. Analiz konparatif yo pral fèt nan kat dimansyon jan sa a:
Optimizasyon estrikti molekilè: "Koupe egzak" nan AOD9604
AOD9401, kòm yon analogue hGH devlope byen bonè, konsève 176-191 fragman asid amine nan tèminal C nan hGH, ki gen 30 résidus asid amine. AOD9604 se plis optimize ki baze sou sa a, fòme yon estrikti kosyon disulfid siklik ki pi estab (tankou siklis sit C7 → C14) atravè modifikasyon chimik oswa teknik ekstraksyon fragman, siyifikativman amelyore estabilite molekilè ak byodisponibilite.
Optimizasyon estriktirèl sa a pwolonje mwatye -lavi li an vivo, sa ki fè li pi fasil pou antre baryè tisi adipoz la epi dirèkteman aji sou selil sib yo apre oral oswa piki. Pou egzanp, nan modèl rat obezite Zuk, AOD9604 te administre oralman nan yon dòz 500 mikwogram pou chak kilogram nan pwa kò pandan 19 jou, sa ki lakòz yon rediksyon pwa nan plis pase 50% konpare ak gwoup kontwòl la, pandan y ap AOD9401 sèlman diminye pa apeprè 30% nan menm dòz la, ki endike ke ansyen an pi efikas nan nivo molekilè a.
Fòs aksyon: "doub ranfòsman" AOD9604
Aktivite lipolitik: AOD9604 espesyalman aktive reseptè 3-adrenèjik nan adiposit, ogmante siyifikativman nivo intraselilè adenosine siklik monofosfat (cAMP), kidonk aktive pwoteyin kinaz A (PKA) ak lipase òmòn sansib (HSL), akselere idroliz trigliserid nan gliserin ak asid gra gratis. Done eksperimantal te montre ke aktivite lipolitik nan tisi adipoz nan rat obèz trete ak AOD9604 ogmante pa 2.3 fwa konpare ak gwoup kontwòl la, pandan y ap AOD9401 sèlman ogmante pa 1.5 fwa.
Efè anti lipojenik: AOD9604 ka anpeche ekspresyon asid gra synthase (FAS), bloke diferansyasyon preadiposit nan adiposit ki gen matirite, epi redwi konvèsyon sibstans ki pa gra nan kò grès. Nan modèl artroz jenou lapen ki te pwovoke pa kolagenaz, nòt dejenerasyon cartilaj jwenti a te siyifikativman pi ba nan gwoup la trete ak AOD9604 konbine avèk piki asid hyaluronik pase nan gwoup la trete ak AOD9401 pou kont li, endirèkteman reflete wòl li nan diminye presyon jwenti pa diminye akimilasyon grès.
AOD9604 depase AOD9401 konplè atravè optimize estrikti molekilè, fòs aksyon amelyore, zouti nan mekanis vize, ak potansyèl pou aplikasyon pou plizyè senaryo. Kòm yon nouvo jenerasyon òmòn peptide anti obezite, li pa sèlman depase nan efikasite pèdi pwa, men tou, reyalize yon kwasans kalitatif nan sekirite ak fonksyonalite, bay pi bon solisyon pou tretman obezite, blesi espò, ak maladi jwenti.
Pwosesis sentèz ak kontwòl kalite
1. Solid faz peptide sentèz (SPPS) teknoloji
Pwodiksyon endikap adopte metòd sentèz solid-faz ak estrateji pwoteksyon Fmoc/tBu:
Seleksyon konpayi asirans résine:
Chwazi Wang résine oswa Rink amid résine pou asire C-modifikasyon tèminal amidasyon;
Etap pa etap kouple:
Ajoute asid amine nan sekans soti nan tèminal C-nan tèminal N-, lè l sèvi avèk HBTU/DIPEA kòm ajan kondansasyon an;
Gwoup pwoteksyon chèn bò:
Cysteine pwoteje pa Trt, arjinin pwoteje pa Pbf pou anpeche reyaksyon segondè;
Koupe ak pirifye:
Apre koupe ak asid trifluoroacetic (TFA), pite a ka rive jwenn plis pase 99% nan pirifikasyon faz ranvèse segondè pèfòmans likid kromatografi (RP-HPLC).
2. Kalite sistèm estanda
Tès pite:
Analiz HPLC montre ke pwopòsyon nan zòn pik prensipal la pi gran pase oswa egal a 98%, ak enpurte sèl la se mwens pase oswa egal a 0.5%;
Verifikasyon pwa molekilè:
Devyasyon ant pwa molekilè aktyèl la detekte pa espektrometri mas (MS) ak valè teyorik la se mwens pase oswa egal a 0.1%;
Kontwòl sòlvan rezidyèl:
TFA rezidi Mwens pase oswa egal a 0.1%, rezidi acetonitrile Mwens pase oswa egal a 50 ppm;
Limit mikwòb:
Dwe konfòme yo ak egzijans tès esteril Pharmacopeia Chinwa a.
Dekouvèt la nanAOD 9604 poudsoti nan rechèch apwofondi-sou fragman fonksyonèl òmòn kwasans imen (hGH), ki konbine teknik byoloji molekilè, eksperyans famasi, ak etid preklinik pou devlope yon dwòg ki an sekirite epi ki efikas kont obezite. Sa ki anba la a se yon rezime detaye sou pwosesis dekouvèt li yo:
Òmòn kwasans imen (hGH) se yon òmòn polipèptid ki sekrete pa glann pitwitè antérieure a, ki gen plizyè fonksyon fizyolojik tankou pwomosyon kwasans ak reglemante metabolis. Sepandan, molekil konplè hGH gen limit nan aplikasyon klinik, tankou mwatye lavi kout ak efè segondè potansyèl yo. Se poutèt sa, syantis yo te kòmanse eksplore fragman fonksyonèl hGH yo nan lòd yo devlope dwòg ki pi an sekirite ak pi efikas. Nan kontèks sa a, fragman tèminal C-hGH (asid amine 176-191) te antre nan domèn rechèch akòz wòl enpòtan li nan reglemante metabolis grès.
Syantis yo te prepare fragman hGH 176-191 atravè sentèz chimik oswa teknik jeni jenetik epi yo te fè rechèch apwofondi sou fonksyon li. Eksperyans yo te montre ke fragman sa a ka espesyalman estimile lipoliz (lipoliz) ak anpeche adipogenesis (anti lipogenesis), ak enpak minim sou lòt tisi tankou misk ak zo. Dekouvèt sa a bay endikasyon enpòtan pou devlopman nouvo dwòg kont obezite. Plis rechèch te revele mekanis aksyon fragman hGH 176-191, ki aktive reseptè 3-adrenèjik sou manbràn adiposit la pou ankouraje idroliz trigliserid nan gliserin ak asid gra, kidonk amelyore aktivite lipolitik; An menm tan an, anpeche ekspresyon de synthase asid gra (FAS), bloke diferansyasyon preadipocyte ak sentèz asid gra, ak diminye akimilasyon grès nan sous la.
Dapre rezilta rechèch hGH 176-191 fragman, syantis yo te prepare AOD 9604 atravè metòd sentèz chimik. Pwosesis sa a enplike etap tankou kouple gradyèl nan asid amine, retire gwoup pwoteksyon, ak pirifikasyon, finalman sa ki lakòz gwo pite AOD 9604 peptide. Konpare ak fragman hGH 176-191, sèten optimize yo ka fèt nan estrikti chimik li yo pou amelyore estabilite li, byodisponibilite, oswa efikasite. Pou egzanp, pa chanje sekans asid amine oswa entwodwi gwoup chimik espesifik, kapasite anti anzimatik nanAOD 9604 poudka amelyore, kidonk pwolonje mwatye lavi li an vivo.
Pou verifye efè a kont obezite, syantis yo te fè yon seri de eksperyans bèt ak etid preklinik. Nan eksperyans bèt, li te pwouve siyifikativman diminye akimilasyon grès, ankouraje dekonpozisyon grès, ak amelyore endikatè metabolik ki gen rapò ak obezite (tankou glikoz nan san, lipid nan san, elatriye). Anplis de sa, li te demontre tou bon sekirite epi li pa pwodui toksisite enpòtan nan ògàn enpòtan tankou fwa ak ren bèt eksperimantal yo. Nan syans preklinik yo, yo te plis eliside relasyon dòz-repons ak mekanis aksyon an. Pou egzanp, atravè teknik tankou analiz ekspresyon jèn ak pwoteomik, syantis yo te revele wòl regilasyon li nan chemen an siyal adiposit, bay prèv syantifik pou aplikasyon klinik li yo.
1. Evalyasyon toksikolojik
Toksisite egi:
Oral LD ₅₀>5000 mg/kg nan sourit, klase kòm pratikman ki pa-toksik;
Toksisite jenetik:
Tès Ames ak tès micronucleus mwèl zo sourit yo tou de te negatif;
Toksisite alontèm:
Rat yo te kontinyèlman administre pandan 90 jou san okenn anomali nan fonksyon fwa ak ren oswa chanjman nan pwa ògàn yo.
2. Pwogrè rechèch klinik
Tretman obezite:
Faz II esè klinik yo montre ke moun ki obèz (BMI pi gran pase oswa egal a 35) ki pran 1 mg nan AOD 9604 oralman chak jou pèdi yon mwayèn de 2.8 kg apre 12 semèn, ki se siyifikativman pi bon pase gwoup la plasebo (0.8 kg);
Reparasyon aksidan espò:
Nan yon modèl osteoartriti jenou lapen, yo te ankouraje rejenerasyon Cartilage, ak epesè Cartilage ogmante pa 41% apre piki entra-artikul;
Entèvansyon sendwòm metabolik:
Pa optimize balans enèji, amelyore rezistans ensilin, ak diminye nivo glikoz nan san jèn pa 15%.
Baj popilè: aod 9604 poud, Lachin aod 9604 poud manifaktirè, Swèd
