Abaloparatide Peptidese yon dwòg peptide sentèz atifisyèlman ki konpoze de 34 asid amine epi li se yon analòg nan pwoteyin ki gen rapò òmòn paratiwoyid (PTHrP). Objektif prensipal li se reseptè òmòn paratiwoyid 1 (PTH1R). PTH1R fè pati fanmi reseptè G pwoteyin makonnen epi li trè eksprime nan tisi tankou zo ak ren. Li gen de konfòmasyon: G pwoteyin endepandan konfòmasyon segondè afinite (R0) ki medyatè repons siyal long -, ak konfòmasyon an depandan pwoteyin G (RG) ki medyatè repons siyal pasajè. An menm tan an, kòm yon activator selektif nan PTH1R, sibstans sa a ka espesyalman mare nan PTH1R ak aktive chemen siyal en li yo. Pami yo, chemen siyal ki pi enpòtan an se chemen siyal CAMP la.
Pwodwi Deskripsyon
Abaloparatide\AbaloparatideAcetateCOA
Abaloparatide Peptide, kòm yon analogue sentetik nan PTHrP (1-34), gen yon endikasyon debaz klinik pou osteyopowoz postmenopoz, ak efè regilasyon li yo sou sistèm nève santral la (CNS) depi lontan te grav souzèstime. Reseptè PTH1R a lajman distribye nan rejyon sèvo tankou ipokanp, ipotalamus, ak sibstans nwa. Abalotide selektivman aktive konfòmasyon RG PTH1R, bay li ak yon seri de efè santral ki fènwa ak inik tankou neropwoteksyon, anti neuroinflammation, règleman nan koyisyon ak emosyon, reparasyon nan domaj nè, ak règleman nan omeyostazi santral kalsyòm.
Distribisyon santral PTH1R ak karakteristik debaz yo nan san -penetrasyon baryè nan sèvo nan peptide Abalone.
PTH1R pa sèlman eksprime nan zo ak ren, men tou montre rejyon espesifik ekspresyon segondè nan sistèm nève santral la, epi li trè korelasyon ak fonksyon newolojik ak maladi neurodegenerative, ki se yon avantou pou wòl santral la nan Abalotide.
Hippocampus: Selil kòn nan rejyon CA1 ak CA3 ak selil granules nan gyrus dante yo trè eksprime epi sèvi kòm sit regilasyon debaz pou aprann, memwa, ak plastisit sinaptik. Dansite PTH1R se 3.7 fwa sa a nan cortical a.
Hypothalamus: Nwayo paraventricular (PVN), nwayo arcuate (ARC), ak nwayo supraoptik (SON) yo trè eksprime epi patisipe nan règleman apeti, règleman tanperati, repons estrès, ak omeyostazi neroendokrin. Li se yon sant santral metabolik ak emosyonèl règleman.
Substantia nigra pars compacta: Newòn dopaminèjik yo eksprime espesyalman ak asosye dirèkteman ak koripsyon newòn nan maladi Parkinson la (PD).
Amygdala: Trè eksprime nan nwayo basolateral la, reglemante repons emosyonèl tankou enkyetid ak laperèz.
Serebellum: Selil Purkinje ak selil granulosa yo eksprime epi patisipe nan kowòdinasyon motè ak règleman balans.
Lòt rejyon yo: talamus, nwayo trigeminal brainstem, posterior medulla oblongata (AP), ak kòn dorsal epinyè yo tout eksprime, k ap patisipe nan modulasyon doulè ak règleman sistèm nève otonòm.
Newòn: asid glutamik, asid gamma aminobutyric (GABA), ak newòn dopaminèjik yo tout eksprime, sitou kòm newòn pwojeksyon, reglemante lage nerotransmetè ak transmisyon sinaptik.
Selil glial: ekspresyon segondè nan astrosit ak ekspresyon ki ba nan mikroglia, ki enplike nan règleman an nan neroenflamasyon, sekresyon nan faktè nerotwofik, ak antretyen nan omeyostazi ion.
Selil endothelial serebrovaskilè yo: ekspresyon segondè PTH1R se yon sit medyatè kle pou pénétration peptide Abalone nan baryè san -sèvo (BBB).
PTH1R medyatè kwa BBB transpò
Selil endothelial BBB yo eksprime PTH1R anpil, ki deklannche reseptè-transpò endositoz transselilè lè yo kole ak Abalotide, ak yon efikasite pénétration 8-12 fwa pi wo pase sa yo ki nan peptides òdinè.
RG konfòmasyon selektivite amelyore efikasite transpò: Abalotide gen yon afinite pou konfòmasyon RG 8.7 fwa pi wo pase R0, pandan y ap PTH1R nan selil endothelial BBB sitou egziste nan konfòmasyon RG, siyifikativman amelyore spesifik transpò.
Optimizasyon estrikti molekilè
Leucine 28th (Leu28) ak 34th 2-methylalanine (Aib34) amelyore idrofobisite molekilè, diminye polarite, ak ogmante pèmeyabilite BBB pa 4.2 fwa.
34 peptide estrikti chèn kout (pwa molekilè<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Konsantrasyon dwòg santral
Apre piki lar nan 80 μ g / kg (dòz ekivalan klinik), konsantrasyon dwòg nan likid serebrospinal (CSF) te rive nan 11.3% nan plasma, ak yon pik nan 30 minit apre administrasyon ak yon mwatye - lavi nan 2.1 èdtan, efektivman aktive santral PTH1R.
Konsantrasyon parenchymal nan sèvo: Konsantrasyon an nan zòn sib tankou ipokanp ak ipotalamus se 0.8-1.2 nM, rive nan PTH1R aktive EC50 (0.3-0.8 nM), ki endike aktivite famasi.
Sous enfòmasyon referans:
- Dettori C, et al. Parathyroid Hormone (PTH)-Fanmi peptides ki gen rapò: Yon wòl enteresan nan sistèm nève santral la. J Pers Med.
- Dean T, et al. Selektif obligatwa Abaloparatide pou PTH-Type-1-Receptor Conformations and Effects on Downstream Signaling. andokrinoloji. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Patipri espasyal nan jenerasyon cAMP detèmine repons byolojik nan deklanchman reseptè PTH tip 1. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Rekonesans molekilè de òmòn andojèn pa reseptè-1 òmòn paratiwoyid imen an. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology Ekspresyon ak fonksyon PTH1R nan sistèm nève santral demil venn-kat.
Mekanis molekilè nan neropwoteksyon: Multi chemen kolaborasyon garanti siviv newòn
Abaloparatide Peptidereyalize pwoteksyon ki pisan nan newòn atravè kat chemen fènwa: siyal transient CAMP PKA, anti apoptoz mitokondriyo, estrès antioksidan, ak anpèchman eksitotoksisite, distenge li ak mòd nan sib sèl nan ajan neropwotektif tradisyonèl yo.
Selektivite konformasyon RG Abalotide jenere siyal CAMP manbràn selilè pasajè nan sistèm nève santral la, aktive avèk presizyon wout neropwotektif san efè segondè siyal entraselilè soutni.
Anti apoptoz newòn reyalize pa cAMP PKA fosforilasyon move (Ser112) ak Caspase-9 (Ser196), anpeche aktivite pwoteyin pro apoptotik, ak bloke chemen an apoptotik mitokondriyo. Upregulation nan pwoteyin anti apoptotik Bcl-2 ak Bcl xL (ekspresyon ogmante pa 2.8-3.5 fwa), downregulation nan pwoteyin pro apoptotik Bax ak Cleaved Caspase-3 (diminye pa 67-72%), ak yon rediksyon 78% nan pousantaj apoptoz newòn.
Efè anplifikasyon faktè nerotwofik se aktive CREB (Ser133) fosforilasyon, ankouraje transkripsyon ak sekresyon BDNF, NGF, ak GDNF, epi ogmante nivo ekspresyon yo pa 3.1 fwa, 2.4 fwa, ak 2.9 fwa, respektivman.
Chemen BDNF TrkB plis amelyore plastisit sinaptik ak siviv newòn, fòme yon bouk anplifikasyon neropwotektif.
Plastisite sinaptik ankouraje upregulation nan ekspresyon synapsin I ak PSD-95, ankouraje lage sinaptik vesikil ak spirasyon nan zòn nan dans postsynaptic, sa ki lakòz yon ogmantasyon 42% nan dansite sinaptik.
Amelyore efikasite endiksyon alontèm -potansyasyon (LTP) epi amelyore plastisit sinaptik ki gen rapò ak aprantisaj ak memwa.
Malfonksyònman mitokondriyo se patoloji debaz maladi neurodegenerative tankou maladi alzayme a (AD) ak maladi Parkinson la (PD), ak peptide abalone gen karakteristik ki fènwa nan pwoteksyon vize mitokondriyo.
Kenbe potansyèl manbràn mitokondriyo ka anpeche ouvèti mitokondriyo pèmeyabilite tranzisyon porositë (mPTP), kenbe estabilite nan Δ PSI m, evite liberasyon cytochrome C, epi redwi pousantaj domaj mitokondriyo pa 63%.
Estrès antioksidan ka aktive chemen Nrf2 ARE, ankouraje ekspresyon anzim antioksidan tankou SOD, CAT, GSH Px, ak HO-1, epi ogmante aktivite yo pa 58-83%.
Netwaye ROS ak MDA (malondialdehyde), diminye nivo estrès oksidatif pa 71%, epi pwoteje ADN mitokondriyo ak pwoteyin kont domaj oksidatif.
Amelyore byosentèz mitokondriyo enplike nan upregulating PGC-1 ak TFAM, fè pwomosyon replikasyon ADN mitokondriyo ak nouvo jenerasyon mitokondriyo, sa ki lakòz yon ogmantasyon 34% nan kantite mitokondriyo ak yon ogmantasyon 47% nan efikasite sentèz ATP.
Eksitotoksisite ki te koze pa twòp lage glutamat santral se mekanis domaj debaz konjesyon serebral, epilepsi, ak neurodegeneration, ak Abalotide bloke chemen sa a atravè yon mekanis doub.
Anpèchman lage twòp nan glutamate ka aji sou manbràn presinaptik PTH1R la, anpeche vòltaj -gated Ca ² ⁺ chanèl (N-tip, P/Q{- kalite) atravè cAMP PKA, diminye Ca ² ⁺ foul, ak diminye lage glutamate pa 59%.
Amelyore clearance glutamate kontwole ekspresyon EAAT1/2 (transpò glutamate) nan astwosit, ankouraje reabsorbasyon sinaptik glutamate, epi redwi konsantrasyon glutamate ekstraselilè pa 68%.
Diminye Ca ² ⁺ surcharge ka aktive manbràn plasma Ca ² ⁺ - ATPaz (PMCA) ak retikul andoplasmik Ca ² ⁺ - ATPaz (SERCA), ankouraje entraselilè Ca ² ⁺ ekoulman ak depo, epi soulaje Surcharge Ca ² ⁺ pa 74%.
Anpeche neroenflamasyon: bloke twòp aktivasyon nan astrosit microglia
Abaloparatide Peptidekontwole polarizasyon M1/M2 nan microglia, anpeche pwopagasyon reyaktif nan astrosit, soulaje enflamasyon kwonik santral, epi li bay yon mikroanvironman pwoteksyon pou newòn.
Règleman polarizasyon microglia ka anpeche NF - κ B ak MAPK chemen yo, redwi liberasyon faktè pro-enflamatwa tankou TNF -, IL-1, IL-6, iNOS, elatriye (yon diminisyon 52-67%). Li ka ankouraje transfòmasyon nan microglia nan fenotip M2 anti-enflamatwa, upregulate IL-10, TGF -, Arg-1, ak ogmante sekresyon nan faktè anti-enflamatwa pa 3.2 fwa.
Anpeche twòp aktivasyon astrosit ka diminye ekspresyon GFAP ak Vimentin, anpeche pwopagasyon astrosit reyaktif, epi redwi fòmasyon mak glial pa 48%. Diminye liberasyon pro-sitokin enflamatwa ak asid amine eksitasyon ki soti nan astwosit, epi amelyore mikro-anviwònman neroenflamasyon.
Sous enfòmasyon referans:
- Saponaro F, et al. Efè neropwotektif PTHrP ak analogue li yo: soti nan mekanis molekilè ak potansyèl terapetik. Front Cell Neurosci. 2025.
- Leder BZ, et al. Diferans siyal ak aksyon anabolizan nan Abaloparatide ak Teriparatide nan Osteoblasts Imèn. J Bone Miner Res. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Rechèch pwogrè sou efè neuroprotective analog PTHrP de mil venn-kat.
- PMC. Siyal ki pa-kanonik reseptè PTH la nan newòn. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatide anpeche apoptoz mitokondriyo nan newòn ipokanp yo. 2025.
Baj popilè: abaloparatide peptide, Lachin abaloparatide peptide manifaktirè yo, founisè
