Liraglutide tablètafekte metabolis pa aktive GLP-1 reseptè yo ak reglemante chemen an CAMP PKA, tankou aktive AMPK siyal amelyore metabolis enèji ak anpeche apoptoz selil. Li ka ankouraje sentèz ensilin ak sekresyon, anpeche sekresyon glucagon, ankouraje pwopagasyon selil beta ak rejenerasyon, ak anpeche apoptoz selil beta, kidonk egzèse yon efè ipoglisemi. Anplis de sa, Liraglutide ka retade vid gastric, diminye konsomasyon manje, diminye pwa pasyan an, amelyore lipid san ak kontwòl tansyon, epi tou li gen efè neuroprotective sou nè ak selil myokad.
Pwodwi Deskripsyon
|
|
|
LiraglutideCOA
Liraglutide tablètse yon agonist reseptè GLP-1, ki rele chimikman Arg34 Lys26- (N - ε - (- Glu (N - - hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37], ak yon fòmil molekilè C1723H265, yon pwa molekilè. 3751.20 Da li se yon chèn peptide ki gen 31 asid amine, ak karakteristik prensipal la se 26yèm chèn lizin ki lye nan yon gwoup C16 palmitoyl atravè yon asid glutamik modifikasyon sa a ka amelyore lye ak albumin nan preparasyon nan yon fwa chak jou API ka divize an de kategori: sentèz peptide solid-faz (SPPS, metòd chimik) ak ekspresyon recombinant jeni jenetik (metòd byolojik).
Pwosesis debaz sentèz solid faz
Pòtè faz solid: 2-Chlorotriphenylmethyl klori résine (2-CTC résine) pi pito, ak yon degre sibstitisyon nan 0.4-0.6 mmol / g, karakterize pa rezistans ki ba, fasil fann, ak reyaksyon segondè minimòm.
Pwoteje asid amine: adopte pwoteksyon N-terminal Fmoc ak estrateji pwoteksyon asid chèn bò:
Asid amine konvansyonèl: Fmoc Ala OH, Fmoc Gly OH, Fmoc Thr (tBu) - OH, elatriye;
Kle modifye asid amine: Fmoc Lys (N - ε - (N - - palmitoyl - L - - Glu (Boc)) - OH, dirèkteman entwodwi nan chèn bò asid gra pou diminye reyaksyon segondè apre modifikasyon.
Asanble faz solid nan chenn polipèptid (31 sik asid asid amine)
Chajman résine: Fmoc Gly OH te makonnen ak résine 2-CTC anba kataliz * * DIEA (diisopropylethylamine) * *, epi li te reyaji nan tanperati chanm pou 2 èdtan. Yo te detekte pwen final reyaksyon an pa metòd endèn ketonn, ak sit ki pa reyaji yo te bloke ak metanol.
Retire Fmoc: Ajoute 20% solisyon piperidin/DMF, brase nan tanperati chanm pou 15 minit, repete de fwa, byen retire gwoup pwoteksyon N-terminal Fmoc, epi ekspoze gwoup amino gratis la.
Couplage asid amine: lè l sèvi avèk sistèm kondansasyon DIEA + TBTU (rapò molè 2:1), pwoteje asid amine ak gwoup amine résine yo manje nan yon rapò 1.5-2.0:1, DMF yo itilize kòm sòlvan an, ak reyaksyon an te pote soti nan tanperati chanm pou 100-140 minit; Apre chak etap kouple, lave altènativman ak DMF ak DCM 6 fwa pou retire matyè premyè ki pa reyaji.
Bouk ekstansyon: Repete sik "deprotection couplage lave" selon sekans Liraglutide (His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OHmb sek) jiskaske yo konplete.
Krak ak depwoteksyon chèn bò
Cracking sistèm likid: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85: 5:4:2:4 (rapò volim), TFA kòm ajan fann prensipal la, EDT ak PhSMe kòm scavengers radikal gratis, anpeche oksidasyon triptofan ak tirozin.
Kondisyon krak: Melanje résine peptide ak tanpon lysis nan yon rapò 1g: 10mL, brase nan tanperati chanm pou 2.5 èdtan; Filtre résine a, ajoute etè anidrid pre refwadi (rapò volim 1:10) nan filtraj la, epi kite l kanpe pou 2 èdtan pou rezoud peptide brit la.
Koleksyon peptide brit: Santrifij (4000 rpm, 10 minit) pou jete supernatant la, lave presipite a ak etè twa fwa, siye pwodwi Deliaglutide brit la vakyòm, ak yon pite apeprè 75-85%.
Pirifikasyon ak friz-seche matyè premyè
Kondisyon chromatografik: kolòn faz ranvèse C18 (gwosè patikil 10 μ m, gwosè pò 120 Å), faz mobil A: 0.1% TFA solisyon akeuz, B: 0.1% TFA solisyon acetonitrile; Elisyon gradyan (5% → 60% B, 30 minit), to koule 80-100 mL / min, longèdonn deteksyon 220 nm.
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%), retire tèt yo devan ak dèyè ki gen enpurte; Konbine eleman pi yo epi konsantre anba presyon redwi (35 degre, degre vakyòm 0.08 MPa) pou retire asetonitrile.
Desalinasyon ak siye friz
Desalination: Manbràn ultrafiltrasyon (koupe pwa molekilè nan 3000 Da) yo itilize, epi dlo pi bon kalite dyalize twa fwa pou retire TFA ak sèl inòganik; Konsantre nan yon konsantrasyon 1-3 mg / mL epi filtre tise byen ak yon manbràn 0.45 μ m.
Pwosesis siye friz:
Pre konjelasyon: Pre friz nan -45 degre pou 3 èdtan yo fòme kristal glas inifòm;
Sublimasyon siye: Chofaj gradyan (-45 degre → -20 degre → 0 degre), degre vakyòm nan 15 Pa, konsève pou 15 èdtan, yo retire dlo gratis;
Analiz de siye: Kenbe nan 25 degre pou 12 èdtan, kontwole kontni imidite<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99.0% ak sèl enpurte<0.5%.
Sous enfòmasyon referans:
- Yon metòd sentèz solid -faz liraglutide (CN107033112B);
- Metòd pou prepare liraglutide pa konbinezon solid -likid (CN105111303B);
- Espesifikasyon teknik pou sentèz faz solid nan dwòg peptides (edisyon 2022).
Antanke yon maladi metabolik kwonik, debaz jesyon obezite -alontèm se nan gwo pousantaj repetisyon ak konfòmite alontèm-.Liraglutide tablèt, kòm yon fòm dòz enpòtan nan GLP-1 agonist reseptè (GLP-1 RA), te evolye pou reyalize antretyen pwa alontèm ak amelyorasyon metabolik nan moun ki twò gwo atravè yon mekanis trip nan règleman apeti santral, anpèchman gastwoentestinal mobilite, ak renovasyon metabolik.
Pousantaj repetisyon an trè wo: apre entèvansyon senp fòm, pousantaj detant pwa nan yon ane ka rive nan 30% a 50%. Dwòg tradisyonèl pou pèdi pwa gen pòv tolerans ak efikasite limite, sa ki fè li difisil pou kraze sik "pèdi pwa" sik la.
Shortboard of compliance: Malgre ke fòm injectable (tankou 3.0 mg piki lar) gen efè terapetik klè, piki chak jou / chak semèn mennen nan konfòmite alontèm -pou mwens pase 40%, vin obstak prensipal la nan jesyon alontèm-.
Sipèpozisyon komorbidite metabolik: Moun ki twò gwo yo souvan gen rezistans ensilin, tansyon wo, ak dislipidemi, ki egzije plizyè -medikaman regilasyon olye ke yo senpleman pèdi pwa.
Devlopman ak pozisyon klinik nan preparasyon oral Liraglutide
Evolisyon fòmilasyon: Liraglutide fòmilasyon oral kraze nan kou boutèy absòpsyon oral peptide atravè teknoloji tankou nanomicelles ak transpòtè enterik, ak byodisponibilite li se 4-13 fwa pi wo pase fòmilasyon san modifye, reyalize yon fwa chak jou administrasyon oral.
Pozisyon Nwayo: Kòm yon premye chwa dwòg -liy pou jesyon pwa alontèm-nan pwa ki twò gwo, li konbine avantaj ki genyen nan pèdi pwa, amelyore metabolis, ak amelyore konfòmite, ranpli diferans nan konfòmite nan fòmilasyon injectable ak satisfè bezwen yo jesyon alontèm nan obezite kwonik.
Sous enfòmasyon referans:
- Konsantman ekspè sou aplikasyon klinik dwòg ki baze sou enteropancreatin pou pèdi pwa (vèsyon 2025) Chinese Journal of diabetes, 2025
- Quinapanta Castro, et al. Korije: Efikasite Liraglutide pou pèdi pwa nan adilt ki twò gwo ak obèz ki pa gen -dyabèt. Cureus, 2025.
- GLP-1 oral Lilly a, orforglipron, te demontre pèdi pwa siyifikatif. NEJM, 2025.
- National Medical Products Administration Drug Review Center. Gid pou konsepsyon esè klinik Liraglutide pou jesyon pwa, 2022
Farmakokinetik ak mekanis aksyon nan preparasyon oral Liraglutide
Karakteristik famakokinetik: absòpsyon oral ak efikasite alontèm{0}
| Paramèt karakteristik | Done espesifik | Siyifikasyon klinik |
| Byodisponibilite | Fòmil optimize rive nan 5% a 10% (4-13 fwa pi wo pase fòm dòz ki pa modifye) | Asire konsantrasyon efikas san dwòg pou administrasyon oral epi evite depandans piki |
| Tan pik | Pik konsantrasyon (Cmax) rive nan 2-4 èdtan apre administrasyon oral | Senkronize ak pik apeti postprandial, avèk presizyon siprime enpilsyon manje |
| Mwatye-lavi | Apeprè 12-18 èdtan, administre yon fwa chak jou pou kenbe yon eta estab pou 24 èdtan. | Reyalize règleman alontèm-, redwi frekans medikaman, epi amelyore konfòmite |
| Sit absòpsyon | Sitou absòbe nan segman anwo nan ti trip la, epi li pwoteje pa transpòtè enterik pou degradasyon molekilè. | Evite asid nan lestomak ak idroliz anzimatik pou asire aktivite dwòg |
| chemen metabolik | Sitou degrade pa proteaz, ak yon ti kantite elimine nan ren yo | Pasyan ki gen malfonksyònman fwa ak ren bezwen ajiste dòz la, epi sekirite a se kontwole |
Mekanis Nwayo Triple nan Jesyon Pwa Alontèm
1. Règleman sistèm nève santral: Siprime apeti soti nan rasin lan
OralLiraglutide tablètPenetration nan baryè san -sèvo, aktive GLP-1 reseptè nan nwayo ipotalamik arcuate (ARC), upregulate opioid peptide melanocortinogen (POMC) (suppresseur apeti), ak downregulates neuropeptide Y (NPY) / agouti asosye pwoteyin (AgRP) (pwomosyon apeti).
Aktivasyon alontèm ka chanje sansiblite sant apeti a, diminye nivo apeti debaz yo, diminye konpòtman "manje repa egzajere" epi reyalize yon balans negatif nan konsomasyon enèji -alontèm.
2. Regilasyon motilite gastwoentestinal: retade vid ak ogmante sasyete
Anpeche pousantaj vid gastric pa 30% ~ 50%, pwolonje tan rezidans manje nan aparèy gastwoentestinal la, amelyore eksitasyon reseptè tansyon mi gastric yo, ak ogmante sasyete.
Ralanti ti peristalt entesten, ankouraje fidbak absòpsyon eleman nitritif, diminye sekresyon ghrelin, ak pwolonje dire sasyete (ki soti nan 2-3 èdtan jiska 6-8 èdtan).
3. Renovasyon metabolik: amelyore rezistans ensilin ak pann grès
Aktive tisi periferik GLP-1 reseptè, amelyore sansiblite ensilin (amelyore rezistans ensilin tisi periferik pa 20% ~ 30%), epi redwi akimilasyon grès.
Ankouraje lipoliz nan tisi adipoz, anpeche sentèz grès, diminye kontni grès visceral (rediksyon grès visceral nan 15% ~ 25%), ak amelyore maladi metabolik.
Anpeche sekresyon glucagon, diminye pwodiksyon glikoz epatik, diminye sinèrjetik pèdi pwa, ak diminye risk pou yo komorbidite metabolik.
Sous enfòmasyon referans:
- Liraglutide aktive sikwi kle nan sèvo pou deklanche pèdi pwa nan obezite. Nouvèl-Medikal, 2024.
- Yon fòmilasyon nanomicèl liraglutide oral ki bay rezistans ensilin-redwi. PubMed, 2025.
- Efè Liraglutide sou fonksyon gastwoentestinal ak pwa nan obezite. PMC, 2025.
- Chinese Journal of andokrinoloji ak metabolis Mekanis regilasyon metabolik agonist reseptè GLP-1 nan moun ki obèz, 2024
Baj popilè: liraglutide tablèt, Lachin liraglutide tablèt manifaktirè, founisè
