Lecirelin acetatese yon analogu octapeptide atifisyèlman sentetize nan somatostatin, ki fè pati klas la nan ligand reseptè somatostatin (SRL). Fòmil chimik li se C59H84N16O12, pwa molekilè se 1096.34, ak nimewo anrejistreman CAS se 108736-35-2. Te dwòg la devlope pa Ipsen Pharma Biotech Sas an Frans, ak non komès li se Somatuline Depot. Li te premye apwouve pou mache nan Inyon Ewopeyen an nan mwa fevriye 2005, apwouve pa US FDA nan mwa Out 2007, ak apwouve pou tretman akromegali nan Lachin nan Desanm 2007.
Fòm pwodwi nou an
Lecirelin COA
Lecirelin acetatese kounye a premye fòmilasyon somatostatin ki te devlope avèk siksè -liberasyon soutni, epi li se yon nouvo analogu octapeptide somatostatin (SM) ki aji lontan-. Li se yon inibitè peptide pou anpil fonksyon andokrin, neroendokrin, ekzokrin, ak parakrin. Etid yo montre ke li ka prensipalman egzèse efè li yo pa obligatwa nan reseptè somatostatin (SMRs), ak bon afinite pou SMR periferik (pitwitèr ak pankreyas) ak pi fèb afinite pou reseptè santral yo.
1. Kansè pwostat
Li se piti piti émergentes nan domèn tretman kansè pwostat, ak valè potansyèl terapetik li yo toujou ap eksplore ak rekonèt.
Doulè metastaz nan zo:
Pasyan kansè pwostat souvan fè eksperyans metastaz nan zo yo, ak doulè a ki te koze pa metastaz zo seryezman afekte kalite lavi pasyan an ak kapasite aktivite chak jou. Konbinezon bisfosfonat bay yon opsyon tretman efikas pou soulaje doulè metastaz nan zo yo. Bisfosfonat ka anpeche aktivite osteoclasts, redwi resorption zo, amelyore fòs zo, epi anpeche evènman ki gen rapò ak zo (SRE) tankou ka zo kase. Anplis de efè dirèk anti-timè, lanrelitid asid acetic ka amelyore tou mikwo-anviwònman sit metastaz zo yo lè li kontwole ekspresyon faktè metabolis zo yo. Konbinezon an nan de la ka pwodwi yon efè sinèrjetik, siyifikativman amelyore soulajman nan doulè nan zo, diminye frekans nan evènman ki gen rapò ak zo, ak soulaje doulè a nan pasyan yo.
2. kansè nan tete
Eksplorasyon nan tretman kansè nan tete tou te fè kèk pwogrè, bay plis opsyon tretman pou pasyan kansè nan tete.
Jesyon metastaz nan zo:
Pasyan kansè nan tete yo tou gen tandans fè metastaz nan zo, ki ka mennen nan konplikasyon grav tankou doulè nan zo ak ka zo kase, epi seryezman afekte kalite lavi pasyan yo. Konbinezon ak dwòg anti resorption zo se yon estrateji efikas pou jere metastaz zo nan kansè nan tete. Medikaman anti resorption zo tankou asid zoledronic ka anpeche aktivite osteoclasts, diminye resorption zo, ak amelyore fòs zo yo. Anplis efè anti-timè li yo, li ka kontwole balans metabolis zo yo, ankouraje fòmasyon zo yo, fè sinèrji ak dwòg anti-resorption zo yo, pi byen soulaje doulè nan zo yo, anpeche ka zo kase, ak amelyore kapasite pasyan yo pran swen tèt yo.
Potansyèl Terapi Konbinezon: Estrateji Amelyorasyon Sinèrjik
Konbinezon an ak lòt dwòg ka siyifikativman amelyore efikasite terapetik, elaji endikasyon tretman, ak pote nouvo zouti nan tretman divès maladi.
Konbine ak dwòg vize
Pou egzanp, konbinezon lanrelitide acetate ak everolimus te reyalize rezilta remakab nan tretman timè neuroendokrin pankreyas gastwoentestinal avanse (GEP NETs). Everolimus se yon inhibitor mamifè nan pwoteyin sib rapamicin (mTOR), ki ka anpeche kwasans ak pwopagasyon selil timè yo. Lè yo anpeche sekresyon faktè kwasans tankou òmòn kwasans ak ensilin-tankou faktè kwasans-1 (IGF-1), anviwònman kwasans selil timè yo kontwole. Konbinezon an nan de la ka pwodwi yon efè sinèrjetik, anpeche kwasans lan ak metastaz nan selil timè ki soti nan plizyè aspè. Rezilta etid ELECT yo montre ke terapi konbinezon sa a ka siyifikativman pwolonje siviv san pwogresyon (PFS) pasyan yo a 16.5 mwa, bay yon opsyon tretman ki pi efikas pou pasyan GEP NETs avanse yo.
Konbine ak chimyoterapi
Chimyoterapi se youn nan metòd tretman souvan itilize nan tretman kansè nan poumon ki pa-ti, men dwòg chimyoterapi souvan lakòz yon seri reyaksyon negatif, tankou kè plen, vomisman, ak enflamasyon mikoz, ki afekte seryezman kalite lavi pasyan an ak konfòmite tretman. Itilizasyon konbine avèk dwòg chimyoterapi ka gen avantaj inik. Li ka pwoteje mukoza gastwoentestinal la, diminye domaj dwòg chimyoterapi nan mukoza gastwoentestinal la, kidonk diminye ensidans ak gravite chimyoterapi -pwovoke kè plen, vomisman, ak enflamasyon mikoz. Sa a pèmèt pasyan yo pi byen tolere chimyoterapi, asire pwogrè lis nan chimyoterapi ak amelyore efikasite tretman an.
Konbine ak imunoterapi
Imunoterapi se yon gwo dekouvèt nan domèn tretman timè nan dènye ane yo. Inibitè pòs iminitè tankou inibitè PD-1/PD-L1 ka aktive sistèm iminitè kò a epi amelyore efè touye selil iminitè yo sou selil timè yo. Konbinezon an ak dwòg imunoterapi ka plis amelyore efikasite nan inibitè PD-1/PD-L1 pa reglemante fonksyon selil iminitè a nan mikroanvironman timè a. Gen divès kalite selil iminitè ak faktè nan mikroanvironman timè ki anpeche aktivite ak fonksyon selil iminitè yo, sa ki pèmèt selil timè yo evade siveyans iminitè yo. Li posib pou amelyore estati iminitè mikwo-anviwònman timè a, ankouraje rekonesans selil iminitè ak touye selil timè yo, epi amelyore efikasite imunoterapi pa reglemante ekspresyon selil iminitè sa yo ak faktè.
Rechèch ak devlopman ak dekouvèt background
Rechèch ak devlopman background: Mekanis regilasyon repwodiksyon ki baze sou GnRH
Li se yon analòg sentetik gonadotropin -divilge òmòn (GnRH). GnRH se yon òmòn peptide ki sekrete pa ipotalamus la, ki kontwole devlopman gonadal ak sik repwodiktif lè li ankouraje liberasyon òmòn stimulan pileu (FSH) ak òmòn luteinizing (LH) ki soti nan glann pitwitè antérieure. Nan domèn repwodiksyon bèt, devlopman analòg GnRH gen pou objaktif pou adrese pwoblèm sa yo:
Malfonksyònman ovè:
Tankou spor folikulèr òvèj bovine, ki mennen ale nan maladi ovilasyon ak diminye pousantaj repwodiktif.
Senkronizasyon sik repwodiktif:
Amelyore efikasite nan fekondasyon atifisyèl ak optimize pwodiksyon bèt.
Limit terapi òmòn:
GnRH natirèl gen yon mwatye lavi ki kout epi li mande pou piki souvan, pandan y ap analogue sentetik yo ka pwolonje dire aksyon an atravè modifikasyon estriktirèl.
Pwosesis Dekouvèt: Optimizasyon soti nan GnRH Natirèl rive Lecirelin
Idantifikasyon GnRH natirèl:
An 1971, ekip Schally ak Guillemin te premye izole GnRH nan ipotalamus kochon yo epi yo te detèmine estrikti dekapeptid li yo (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). Dekouvèt sa a te mete fondasyon an pou etid la nan analogue sentetik.
Modifikasyon estriktirèl ak optimize aktivite:
Lè yo ranplase oswa modifye résidus asid amine nan GnRH natirèl, syantis yo te devlope divès kalite analogue ki vize a:
Sekans asid amine li se H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr{-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro{-NHEt, kote:
D-Gly (tBu):
Modifikasyon butil siperyè nan glisin D-tip amelyore rezistans li nan idroliz anzimatik.
Pro NHet:
Modifikasyon etilasyon prolin pwolonje tan aksyon an.
Verifikasyon eksperyans bèt:
Rechèch te montre ke n ka siyifikativman ogmante frekans kontraksyon nan folikulèr preovulatwa bovins, ankouraje spirasyon pileu ak ovilasyon. Pou egzanp, nan bèf ibrid, piki nan 7yèm jou apre enseminasyon atifisyèl ka ogmante pousantaj gwosès ak kontwole nivo pwojestewòn serom.
R&D etap enpòtan: soti nan laboratwa nan aplikasyon klinik
Rechèch ak devlopman nan analogu GnRH sentetik (tankou Buserelin ak Triptorelin) te verifye efè a nan modifikasyon estriktirèl sou aktivite, ak sentèz preliminè ak tès depistaj aktivite in vitro yo te fèt.
Apwouve pou tretman bov folikulèr òvèj, li te vin tounen yon zouti jesyon repwodiktif enpòtan nan elvaj bèt.
Rechèch la pwolonje nan lòt bèt tankou chwal ak kochon yo eksplore aplikasyon yo nan pwovoke ovilasyon ak senkronize estrus.
Malgre ke sitou aplike nan medikaman veterinè, estrateji optimize estriktirèl li yo te enspire devlopman nan analog GnRH imen (tankou Degarelix, yo itilize pou tretman kansè pwostat).
Metòd preparasyon:
Apre yo fin retire gwoup pwoteksyon Fmoc la sou résine amid Rink la, premye asid amine Fmoc Thr (tBu) chaje sou résine a atravè kouti konvansyonèl yo. Lave résine a, retire gwoup pwoteksyon Fmoc la, epi prezante dezyèm asid amine Fmoc Cys (Acm) pou kòmanse dezyèm kouple a. Premyèman, aktive asid amine ki pwoteje pa Fmoc lè l sèvi avèk TBTU / HOBt, ak Lè sa a, fè kouple lè l sèvi avèk diisopropylethylamine oswa methyl pyridine kòm baz òganik (ki endike pa eksperyans nan ketonn enden pou detèmine si kouple se konplè). Lave résine a epi retire gwoup Fmoc yo sou a-amine a lè l sèvi avèk yon solisyon DMF ki gen 20% piperidin pa volim (p). Dapre sekans peptide a, repete etap ki anwo yo ak diferan asid amine chak fwa [tout asid amine yo itilize yo pwoteje ak Fmoc-N; Tyr (tBu), Lys (Boc), Thr (tBu), Cys (Trt). Lave résine a ak DMF epi pase vakyòm sèk li ak DCM. Lave ak yon sòlvan ki gen 95% (p) TFA, 2.5% (p) TIS, ak 2.5% (p) EDT pou retire gwoup pwoteksyon ki sansib asid epi separe peptide a ak résine a. Ajoute etè pou presipite pwodwi a, filtre, epi sèk vakyòm. Pirifikasyon lè l sèvi avèk faz ranvèse C18 kolòn kwomatografi likid segondè-pèfòmans. Ajoute yon kantite egal nan solisyon asid iodoacetic ak vibran fò nan tanperati chanm (netralize depase yòd ak yon ti kantite asid ascorbic). Solisyon yo jwenn yo te pirifye lè l sèvi avèk yon kolòn kwomatografi likid C18 ranvèse segondè-pèfòmans pou jwenn lanrui peptide. Ranplase iyon ekilib nan fraksyon nan ak acetate, kolekte fraksyon, sublime, sèk, epi jwenn lanaritid acetate.
Baj popilè: lecirelin acetate, Lachin lecirelin acetate manifaktirè, founisè
